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Nuevo tratamiento de la Leishmaniosis
La Leismaniosis canina es una grave enfermedad endémica transmitida por la inoculación de promastigotes de Leismania infantum o Leismania tropica (pertenecientes al complejo Leismania donovani) durante la picadura de la llamada “mosca de la arena” (insecto del genéro Phlebotomus) presente en todos los paises mediterráneos y en Portugal. La Leishmaniosis es una enfermedad zoonótica y los perros son considerados el principal reservorio del parásito. La Leismaniasis humana es endémica en 88 países de 4 continentes y se estima que afecta 10-15 millones de personas en todo el mundo.
La enfermedad afecta a diversos órganos, especialmente hígado, bazo, ganglios linfáticos, riñón y médula ósea. Esta enfermedad también suele ser motivo de consulta dermatológica, ya que comienza como una infección cutánea y son los síntomas dermatológicos (desórdenes queratoseborréicos, onicogrifosis, úlceras y alopecia) los primeros que llaman la atención del propietario y el veterinario.
Las opciones terapéuticas de las que se disponía hasta ahora eran, si bien eficaces en la mayoría de los casos, limitadas y asociadas a ciertos inconvenientes, básicamente la vía de administración inyectable y la toxicidad renal. Uno de los órganos a menudo afectados en los perros con Leishmaniosis es el riñón y, hasta ahora, los animales con insuficiencia renal quedaban automáticamente excluidos del tratamiento convencional. Este hecho, unido a la aparición de casos refractarios al tratamiento (en algunas ocasiones debido probablemente a la dificultad de su cumplimiento por parte del propietario) hacían realmente necesaria la comercialización de una nueva molécula, eficaz y más segura, que permitiera su administración por vía oral.

Este dato quedó constatado en el estudio de mercado que realizó la empresa Euro Netresearch en Octubre de 2006 en clínicas veterinarias de 4 comunidades autónomas españolas. A la pregunta “¿hasta qué punto considera usted necesaria una nueva molécula para tratar la Leishmaniosis?” más del 90% de los veterinarios encuestados respondieron que era muy necesaria.

En este mismo estudio, los veterinarios encuestados señalaron como algunos de los principales puntos débiles de los tratamientos actuales la toxicidad (en particular la toxicidad renal) y la vía de administración.

La miltefosina fue descubierta por el instituto Max Planck de Gottingen por los profesores Hans Eibl y Clemens Unger, y fue desarrollada como medicina humana por Aeterna Zentaris en colaboración con la OMS. Su actividad frente a Leishmania fue descrita por primera vez in vitro e in vivo en 1987, y su actividad oral en modelos de leismaniasis visceral en roedores se documentó en 1992. Los primeros ensayos clínicos para el tratamiento de la leishmaniasis visceral en la India se publicaron en 1998. La miltefosina (Impavido®) fue registrada para el tratamiento de la leishmaniasis visceral humana en la India en Marzo de 2002 y en Alemania en 2004.

Mecanismo de acción.
La miltefosina es un análogo de los fosfolípidos metabolizados por la Leishmania. La miltefosina interrumpe las vías (1) de señalización celular y la síntesis de la membrana del parásito induciendo una muerte celular similar a la apoptosis (2). También se cree que puede activar ciertas funciones inmunes (3,4,5). La miltefosina, a diferencia de los antimoniales, presenta una actividad antiparasitaria directa no dependiente del sistema inmune, como ha demostrado en modelos de ratones inmunodeficientes.

Farmacocinética.
La miltefosina se absorbe de forma rápida y completa tras la administración oral presentando una biodisponibilidad absoluta en perros del 94% para los valores de concentración máximos entre 4 y 48 horas. Debido a su lenta eliminación, se mantiene activa, inalterada y disponible durante un largo tiempo en los tejidos, alcanzando incluso órganos y tejidos profundos donde se ocultan los parásitos. Se metaboliza lentamente en el hígado transformádose en colina, un componente natural e inocuo.
Como no se elimina por el riñón, Milteforan® puede usarse en perros con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en estos perros, y no cabe esperar una sobreexposición a miltefosina en caso de fallo renal en perros tratados con la dosis recomendada.

Seguridad de Milterforan®
Milteforan® se tolera bien a la dosis recomendada durante varias semanas consecutivas (6,7) En múltiples estudios de toxicidad sub-aguda (1,5 veces las dosis terapéuticas durante 13 semanas) no se observaron efectos adversos sobre las funciones vitales. Sólo se observaron algunos síntomas clínicos leves (salivación, diarrea, vómitos) Los estudios de determinación de dosis en perros infectados de manera natural con L. infantum en condiciones de campo mostraron resultados similares, con efectos adversos gastrointestinales dosis dependientes breves y autolimitantes(8). En estos estudios, Milteforan® se administró a 2 mg/kg/día y 4 mg/kg/día durante 28 días. Los perros tratados con 4 mg/kg/día mostraron efectos adversos de vómitos y diarrea más numerosos y graves, frente a los tratados con 2mg/kg/día. Sin embargo, globalmente esos efectos adversos se mantuvieron leves, y no afectaron a la eficacia del tratamiento. Se concluyó que la dosis de 2 mg/kg/día durante 28 días era tan eficaz como una dosis doble pero con mejor tolerancia; por ello, se eligió como dosis recomendada de Milteforan® . En posteriores estudios se ha observado que los efectos gastrointestinales se minimizan administrando Milteforan® con la comida.
Milteforan® no debe administrarse a perras gestantes, lactantes y de cría.

Dosis de Milteforan®: 2 mg/kg/día durante 28 días

Milteforan®: eficacia demostrada en ensayos clínicos
Milteforan® demostró eficacia clínica y parasitológica en un estudio clínico
multicéntrico, controlado y aleatorizado (8)
Este estudio preliminar se desarrolló en perros con leishmaniosis clínica tras infestación natural por Leishmania infantum en Francia y España. Los perros debían presentar signos clínicos de leishmaniosis y el diagnóstico fue confirmado por serología (IFAT), examen del frotis de médula ósea o análisis PCR del aspirado de médula ósea.

En ambos grupos, la puntuación clínica se redujo de forma uniforme a lo largo del estudio. La reducción en el grupo tratado con Milteforan® fue del 51,1% sin diferencias estadísticamente significativas con el grupo de control (antimoniato de meglumina) (p=0,3382).



La tasa de curación parasitológica fue del 90%, sin diferencias estadísticamente significativas con el grupo control (p=0,8066) La curación se consiguió al obtener un resultado negativo para Leishmania en los frotis de médula ósea en D42 de aquellos perros con resultados positivos en D0.

Entre los parámetros bioquímicos monitorizados cabe destacar que un porcentaje más significativo de perros en el grupo de tratamiento con antimoniato de meglumina tuvieron niveles aumentados de creatinina al final del ensayo, comparados con los valores basales al principio del estudio. Se observaron resultados similares para los valores GGT.

Milteforan® no tiene efectos adversos en los riñones ni en el hígado.

En cuanto a la percepción de los veterinarios, la mayoría de ellos encontraron Milteforan igual de eficaz o más que los tratamientos habituales.

 

En la universidad de Nápoles, se utilizaron ensayos PCR en tiempo real para monitorizar la carga de ADN de Leishmania en la sangre y los ganglios linfáticos de 18 perros con LCan, antes y después del tratamiento con 2 mg/kg/día de Milteforan® durante 30 días (9). Estos perros fueron examinados clínica y parasitológicamente cada mes durante 12 meses. Tras sólo dos semanas de tratamiento, la carga de parásitos disminuyó drásticamente y se mantuvo baja durante 5 meses tras el tratamiento. Después de 5 meses, la carga de parásitos aumentó lentamente pero se mantuvo en valores bajos hasta 12 meses tras el tratamiento con Milteforan®. Después de 1 mes de tratamiento con Milteforan®, el porcentaje de reducción media de la carga de parásitos en los ganglios linfáticos fue del 91,8% (± 8,9).

Milteforan® demostró alta eficacia para reducir la carga de parásitos en diferentes tejidos y para mantenerla en niveles muy bajos durante meses.

Milteforán: nunca fue tan fácil para el propietario

Milteforan® es la primera solución oral veterinaria para el control de la Leishmaniosis Canina. Esta innovadora y práctica presentación hace más fácil para los dueños de mascotas administrar Milteforan® a su perro, aumentando el cumplimiento y mejorando la calidad de vida del dueño y el animal. Los estudios clínicos demostraron que la solución Milteforan® fue bien aceptada por perros cuando ésta se administraba mezclada con la comida, e indicaron que el 87,8% de los dueños cumplían con la duración del tratamiento de 28 días (10). La respuesta de los dueños que participaron en los estudios y usaron Milteforan® fue muy positiva.
Los resultados de una encuesta realizada indicaron que:
• El 89,5% de los dueños de mascotas encontraron Milteforan® sencillo y fácil de usar.
• El 94,7% de los dueños de mascotas estarían dispuestos a volver a usar Milteforan® si su veterinario se lo prescribiera.

MILTEFORAN: La nueva solución oral contra la Leishmaniosis

  • Tasa de curación del 90% (8)
  • Milteforan® respeta la función renal
    Mínima eliminación renal.
    No contraindicado en caso de insuficiencia renal.
  • Cómoda y sencilla posología
    Administración con la comida (sin inyecciones dolorosas).
    1 ml / 10 kg de peso corporal, una vez al día durante 28 días.

Bibliografía

1. Page SW, Antiparasitic drugs, In: Small Animal Clinical Pharmacology, WB Saunders 2002; Chapter 9: p.165.
2. Verma NK, Dey CS. Possible mechanism of miltefosine-mediated death of Leishmania donovani. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004; 48(8):3010-3015.
3. Klenner T, Beckers T, Nooter K, Holtmann H. Influence of hexadecylphosphocholine (Miltefosine) on cytokine synthesis and biological responses, In: Adv Exp Med Bio. Platelet-activating factor and related lipid mediators, 2nd edition, Plenum Press, New York, 1996; 181-187.
4. Murray HW. Suppression of post-treatment recurrence of experimental visceral leishmaniasis in T-cell deficient mice by oral miltefosine. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000; 44:3235-3236.
5. Murray HW, Delph-Etienne S. Visceral leishmanicidal activity of hexadecylphosphocholine (Miltefosine) in mice deficient in T cells and activated macrophage microbicidal mechanism. Journal of Infectious Diseases, 2000; 181:795-799.
6. Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.000000-40020
7. Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.000000-40025
8. Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.00/60001
9. Virbac Data On File.
10. Woerly V, Maynard L, Sanquer A, Médaille C. Clinical efficacy of a miltefosine oral solution in the treatment of canine leishmaniasis. 31st World Small Animal Veterinary Conference, Prague, Czech Republic, October 2006.

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